Humanes Papillomavirus 

Im Herbst 2006 wurde der erste Vertreter einer völlig neue Impfstoffgeneration in Europa zugelassen, ein Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (HPV).

Das Humane Papillomavirus Virus (HPV)

Das HP-Virus stellt eine große Virusgruppe dar, die abnormales Zellwachstum beim Menschen verursachen kann. Bislang wurden mehr als 40 Untergruppen des HP-Virus bei Infektionen im Genitalbereich nachgewiesen. Insgesamt kennt man rund 200 Untergruppen des HP-Virus.

Als Folgen einer Infektion mit dem HP-Virus können einerseits die harmlosen Warzenstrukturen v.a. im Genitalbereich entstehen, zu denen auch die Feigwarzen (Kondylome) zählen. Für Kondylome sind primär die HP-Viren Gruppen 6,11 und 42 verantwortlich.

Andererseits kann es nach Infektion mit einem so genannten high risk HP-Virus, dazu zählen besonders die Gruppen 16 und 18, zu bösartigen Zellveränderungen kommen. Man nennt die high risk Gruppen 16 und 18 die onkogenen, also krebserregenden Gruppen. Wenn es nach Infektion mit einem onkogenen HP-Virus nicht zu einer spontanen Abheilung kommt, kann die chronische Besiedelung mit onkogenen HP-Viren Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) verursachen.

Zur Einordnung der HPV-Typen die nachfolgende Tabelle:

Bei 99,7 % aller Gewebeproben, die bei Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs entnommen wurden, konnte eine Infektion mit HP-Viren nachgewiesen werden.

Die Infektion mit onkogenen HP-Viren verursacht keine klinischen Symptome und kann nur mittels Krebsabstrich diagnostiziert werden.  Der Krebsabstrich ist nach dem griechischen Arzt, Papanicolaou benannt und wird auch Pap Test genannt. Deshalb ist die gynäkologische Vorsorgeuntersuchung (Screening) so wichtig und sollte ab dem 20. Lebensjahr einmal jährlich erfolgen!  

Die wichtigsten Schlagworte zu HPV und Zervixkarzinom:

Ø                 ca. 70% aller Frauen infizieren sich mit HPV im Laufe des Lebens

Ø                 1 -3% der HPV Infektionen entwickeln sich zu einem invasiven Tumor

Ø                 99,7 % aller Zervixkarzinome sind mit einer HPV Infektion assoziiert

Ø                 In 75% wird HPV 16 oder HPV 18 gefunden

»                   HPV 16 in 56%

»                   HPV 18 in 19%

Ø                 HPV 16 wird häufiger beim Plattenepithelkarzinom gefunden

»                   ältere Frauen über 60 Jahre

»                   im Screening gut zu erfassen und gute Therapiemöglichkeiten

Ø                 HPV 18 wird häufiger beim Adenokarzinom gefunden

»                   jüngere Frauen zw. 39 – 45 Jahre

»                   schwerer zu erkennen und schwerer zu therapieren

Ø                 Von der Infektion bis zum Auftreten einer Präkanzerose oder des invasiven Tumors vergehen ca. 10- 40 Jahre

Ø                 Zervixkarzinom ist die zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen

»                   400.000 neu Fälle weltweit

»                   200.000 Todesfälle pro Jahr    

Ø                in Österreich
530 Neuerkrankungen und 138 Todesfälle* im Jahr 2000

Ø                 Inzidenz 

»                   4 - 45 / 100.000 Frauen

»                   Afrika > Lateinamerika > Asien > Europa > USA

»                   USA: 15.000 Fälle/Jahr;  5.000 Todesfälle

Ø                 80% der Fälle treten in Entwicklungsländern auf

»                   Gründe: keine oder mangelhafte Vorsorgeuntersuchung

»                   für viele auch einfach nur nicht bezahlbar

Das Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs)

Gebärmutterhalskrebs wird durch persistierende Infektion mit onkogenen Typen des Humanen Papillomavirus (HPV) verursacht. Die HP-Viren Typen 16 und 18 sind die zwei häufigsten, krebserregenden Typen und sind für mehr als 70 % aller Gebärmutterhalskrebsfälle weltweit verantwortlich.

Onkogene HP-Viren werden im Allgemeinen über Hautkontakt im Genitalbereich, also nicht nur über vollzogenen Geschlechtsverkehr, übertragen. Die Infektiosität von HP-Viren ist sehr hoch, eine Übertragung ist daher sehr leicht möglich. Das Verwenden von Kondomen ist als Schutz vor Infektion nicht ausreichend.

Die HPV Infektion ist eine der häufigsten Infektionen und kommt im Leben fast jeder Frau vor. Bis zu 70 % der Frauen bzw. 80 % aller Menschen infizieren sich einmal im Laufe ihres Lebens mit einem onkogenen HP-Virus, zumeist relativ bald nach dem ersten sexuellen Kontakt. Die HPV Infektion ist damit Teil des Lebens jeder Frau. Etwa 25 % der jungen Frauen sind Trägerinnen der HP-Viren.

Vorkommen und Häufigkeit von Gebärmutterhalskrebs

Gebärmutterhalskrebs ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen weltweit, nach Brust- und Lungenkrebs. Bei rund 500.000 Frauen weltweit wird jedes Jahr Gebärmutterhalskrebs festgestellt, rund 270.000 Frauen sterben jährlich daran. In Entwicklungsländern zählt Gebärmutterhalskrebs  zu den führenden krebsbedingten Todesursachen.

Das Zervixkarzinom tötet oft Frauen in ihrer aus wirtschaftlicher und sozialer Sicht, produktivsten Lebensphase (30 – 50 Jahre).

In Ländern mit etabliertem Screeningprogramm ist rund einer aus 15 Pap Tests positiv, was Sekundärdiagnose und  Follow Up Untersuchungen erforderlich macht und bei betroffenen Frauen großen psychischen Druck erzeugt.

In Österreich erkrankten im Jahre 2000 528 Frauen an Gebärmutterhalskrebs, 138 davon starben daran. Die Altersstruktur zeigt, dass bei 25- bis 35-jährigen Frauen rund 9 von 100.000 Frauen, bei über 35-Jährigen zwischen 15 bis 20 von 100.000 Frauen an Gebärmutterhalskrebs erkranken. 

Vorkommen und Häufigkeit von Kondylomen (Genitalwarzen)

Genitalwarzen sind überaus häufig. Rund 1% der Bevölkerung sind betroffen, die Kondylome sind lästig und überaus schwer zu behandeln. Zudem zeigt sich in den letzten Jahren eine deutliche Zunahme der Verbreitung und der Infektionswahrscheinlichkeit. Kondylome sind relativ leicht übertragbar und durch das Benutzen von Kondomen nicht sicher verhinderbar. 90% der Kondylome sind durch die HPV-Typen 6 und 11 hervorgerufen.

Impfung gegen HPV:

SanofiAventisMSD hat nun mit September 2006 unter dem Namen Gardasil® einen HPV-Vierfachimpfstoff in den Handel gebracht, der vor den onkogenen HPV 16 und 18, sowie gegen die zu über 90% für Kondylome verantwortlichen Typen 6 und 11 schützt.

GlaxoSmithKline hat die Zulassung für einen gegen die onkogenen Stämme 16 und 18 enthaltenden Impfstoff unter dem Namen Cervarix® erhalten.

Die Impfstoffe sind Totimpfstoffe, bei beide Herstellern werden die aktiven Bestandteile in Hefezellen produziert (ähnlich Hepatitis B)

Beide Impfstoffe sind vom Aufbau her ähnlich und werden intramuskulär gegeben:

Cervarix® (GlaxoSmithKline): So genannte „virus-like particles“, in Hefezellen produzierte und dann aufbereitete Virushüllen, die die wichtigsten Antigene enthalten, werden an Monophosphoryl-Lipid A (MPL-A, ein neueres Adjuvans) oder an Aluminiumphosphat adjuviert. Jede Impfdosis enthält 20 mcg Proteine  des HPV-Virusstammes 16 und 18.

Das Impfschema: Es müssen 3 Impfungen gegeben werden: Am Tag 0 dann 1 Monat später und dann 6 Monate später.

Gardasil® (SanofiAventis MSD):

Auch hier werden solche „virus-like particles hergestellt, die Adjuvierung erfolgt konventionell an Aluminiumphosphat. Neben den onkogenen HPV-Stämmen 16 und 18 enthält das Gardasil auch Antigene der warzenverursachenden Stämme 6 und 11. Auch hier werden 3 Impfdosen im Schema 0-1-6 gegeben.

Wirksamkeit:

Beide Impfstoffe haben in großen klinischen Studien sowohl bewiesen, dass durch die Gabe virusneutralisierende Antikörper induziert werden als auch, dass sie einen effektiven Schutz bieten, der in der Größenordnung von etwa 94-100% liegt. Nicht klar ist allerdings bei beiden Impfstoffen, wie lange diese Immunität anhält, mit Sicherheit ist ein Schutz für mindestens 4 jahre aus der direkten Beobachtung gegeben, vermutlich hält die Impfung aber lebenslang. Ob also aufgefrischt werden muss, ist derzeit unklar.

Rund um die HPV-Impfung gibt es natürlich ein paar praxisbezogene Fragen, die immer wieder gestellt werden:

1. Wie gut ist die Wirksamkeit in Bezug auf die Verhütung der diversen Krankheitsbilder:

Bei HPV-naiven Frauen:

2. Muss vor der Impfung eine HPV-Typisierung durchgeführt werden, um eine durchgemachte oder persitente Infektion zu diagnostizieren?

Die Antwort ist ein klares Nein. Die Voruntersuchung bringt keinen Vorteil. Je nach HPV-Status der zu impfenden Frau sieht der „outcome“ der Impfung nur ein wenig unterschiedlich aus:

d.h.: ausser jener selten eintretenden Konstellation der chronisch persitierenden Infektion profitiert eine Frau jendefalls von der Impfung. Bei chronisch persistierender Infektion schadet aber die Impfung jendenfalls nicht.

3. Es gibt ausser den besonders häufigen onkogenen Typen auch noch einige andere, die ebenfalls Gebärmutterhalskarzinome hervorrufen können, wichtig sind hier die Typen 31,33 und 45, ferner 52 und 58. Schützt der Impfstoff auch gegen diese Typen?

Es liegen bereits einige Studien vor, die deutlich zeigen, dass gegen die oben angeführten Typen, obwohl sie nicht im Impfstoff enthalten sind, durch sogenannte kreuzreagierende Antikörper ebenfalls eine schützende Immunantwort hervorgerufen wird. Dies beruht auf der Tatsache, dass HP-Viren untereinander sehr eng antigenetisch verwandt sind. Die Kreuzimmunität dürfte aber nicht so ausgezeichnet sein wie die „Originalimmunität“, die Antikörperspiegel sind hier etwas niedriger, wenngleich im gut schützenden Bereich.  

Nebenwirkungen:

Trotz des Vorliegens großer Zahlen Geimpfter sind bisher so gut wie überhaupt keine Nebenwirkungen bekannt, höchstens leichte Reaktionen an der Impfstelle wurden beobachtet. Die Impfstoffe sind also ausgezeichnet verträglich. In Österreich ist allerdings durch einen Todesfall eines Mädchens, der in zeitlichem Zusammenhang (ca.4Wochen nach der Impfung ist das Mädchen plötzlich gestorben) mit der Impfung auftrat, eine sehr emotionale und wenig sachliche Diskussion aufgeflammt, die der Impfung sehr geschadet hat. Definitiv ist aber nach dem Obduktionsprotokoll ein Zusammenhang mit der Impfung nicht als gegeben anzunehmen. Die Todesursache bleibt somit ungeklärt. Alle zuständigen europäischen und amerikanischen Arzneimittelbehörden und übergeordnete Behörden wie die FDA und die EMEA haben aber in Stellungnahmen die HPV-Impfstoffe als sicher und gut verträglich bezeichnet

Indikation:

Es handelt sich um eine echte Impfung gegen Krebs, der jede Frau treffen kann. Jede Frau sollte sich daher dieser Impfung vor Eintritt in das aktive Sexualleben unterziehen, dies zum Selbstschutz. Männer sollte diese Impfung machen, damit sie nicht als Überträger der HP-Viren auf gesunde ungeimpfte Frauen in Frage kommen.

Die derzeitige Zulassung des Gardasil® ist noch auf Mädchen und Buben zwischen 9 und 15, sowie junge Frauen zwischen 16 und 25 beschränkt. Eine Erweiterung der Zulassung auf Frauen bis zum 45.Lebensjahr wird vermutlich noch 2007 erfolgen. Cerverix® wird nach Zulassung von vorneherein voraussichtlich bis zum 55. Lebensjahr freigegeben sein.

Optimale Prophylaxe: Impfung und Screening

In Ländern mit etabliertem Screeningprogramm (regelmäßige Vorsorgeuntersuchung plus Abstrich), wird die Impfung einerseits das Potential eröffnen, den Großteil jener Fälle an Gebärmutterhalskrebs zu vermeiden, die trotz bestehender Untersuchungsprogramme undiagnostiziert bleiben. Damit verbunden führt die Impfung zu einer Reduktion von Angst und verbundenem Leid, das durch die Diagnosestellung abnormaler Läsionen, entsteht. Darüber hinaus werden jene Kosten reduziert, die mit der Diagnose und Behandlung von präkanzerogenen Läsionen einhergehen.

Der Impfstoff ersetzt also NICHT die regelmäßige Vorsorgeuntersuchung!!!

In Ländern mit derzeit noch nicht entwickeltem Screening Programm bzw. dort, wo die Implementierung schwierig ist, hat der Impfstoff das Potential, die Zahl der durch Zervixkarzinom verursachten Todesfälle sowie die Morbidität um bis zu 70 % zu reduzieren.