Impferfolgsüberprüfung

Die Messung von Antikörperspiegeln nach Schutzimpfungen sind sehr beliebt. Laien wie Ärzte erwarten, dass durch solche Untersuchungen mehrere Aussagen zweifelsfrei getätigt werden können:

Es besteht ein Schutz gegen die korrespondierende Erkrankung und die Dauer des Schutzes kann angegeben werden.Zudem soll das Ergebnis dieser Untersuchungen natürlich stets ihne grössere Schwankungsbreite reproduzierbar sein und dies laborunabhängig.

Leider ist hier der Wunsch Vater des Gedankens und die Tests erfüllen zum Grossteil nicht die Erwartungen, insbesonders gilt dies natürlich für jene Routinetests, die allgeimen zugänglich angeboten werden:

In den meisten Fällen misst ein Test für eine Titerbestimmung alle in der Serumprobe gegen das im Test verwendete Antigen, ohne jedoch zu unterscheiden, welche und vor allem wieviele der in der Probe enthaltenen Antikörper auch wirklich in der Lage sind, einen Schutz zu vermitteln.

Typischerweise trifft dies für die meisten kommerziell erhältlichen ELISA-Testsystem zu. In diesen Tests werden auf eine Polystyrolplatte Antigene des Erregers aufgebracht, gegen den im Rahmen der Impfung auch Antikörper gebildet werden. Handelt es sich nun um ein Vollantigen, d.h z.B. ein ganzen Virus, das als Antigen auf die Platte aufgebracht wird, so werden alle gegen diesen Erreger in  der Probe vorhandenen Antikörper, soweit sie nicht durch den Aufbringungsprozess verändert wurden,  gemessen.  Nur ein von Erreger zu Erreger natürlich unterschiedlicher Teil der gegen bestimmte Antigene gerichteten Antikörper werden aber letztlich das Potential haben, den Erreger auch in vivo zu neutralisieren.

In letzter Konsequenz bedeutet dies, dass sowohl der Anteil der schützenden Antikörper in der Probe eine unbekannte Grösse bleibt und damit natürlich weder aktueller Schutz genau bestimmt werden kann, noch die Schutzdauer.

Weiters besteht die Möglichkeit, dass gegen andere Erreger gerichtete Antikörper, die zufällig auch in der Serumprobe des zu testenden Probanden vorhanden sind, mit dem auf der ELISA-Platte vorhandenen Antigen auf Grund näherer Verwandschaft kreuzreagieren, also unspezifische Signale setzen. Ganz typisch ist dies bei ELISA Tests gegen Flaviviren, zu denen auch die FSME zählt: In der Serumprobe vorhandenen Antikörper gegen Gelbfieber, Denguevirus, West Nile Virus aber auch Japan Encephalitis reagieren kreuz mit dem FSME- Virus und geben damit ein Signal im ELISA, obwohl in der Serumprobe des Untersuchten gar keine FSME-Antikörper vorhanden sind 1-3.

Lediglich sogenannte Neutralisationstests messen in der Serumprobe ausschliesslich den Anteil der neutralisierenden, also protektiven Antikörper  2. Sie sind aber  nicht Routine und für viele Impfungen postvakzinal gar nicht vorhanden.

Zudem lauert eine weitere Unbekannte: Die Immunogenität einer Impfung, d.h. die Fähigkeit, spezifische Antikörper beim Geimpften zu induzieren, entspricht in vielen Fällen nicht dem klinisch vermittelten Schutz. Diese sogenannte „Seroprotektion" ist vielmehr ein Surrogatparameter, der erst mit der klinsichen Wirksamkeit in Übereinstimmug gebracht werden muss. Ein ganz typisches Beispiel ist hier die Influenzaimpfung. Während praktisch alle erhältlichen Grippeimpfstoffe aus Immunogenitätsstudien Daten vorlegen können, die die Induktion von seroprotektiven Antikörpertitern bei 75-95% der Geimpften klar belegen, so hinkt der tatsächlich vermittelte klinische Schutz gegen echte Grippe deutlich hinter diesem Ergebnis nach: Effektivitätsstudien haben im günstigsten Fall einen klinischen Schutz von 70% ergeben, meist lagen die Ergebnisse darunter 4.

Ein weiterer Parameter, der zumeist völlig unberücksichtigt bleibt, ist der Einfluss des Abnahmezeitpunktes auf die Titerhöhe und damit natürlich auf die Interpretation des Schutzes und vor allem der Schutzdauer. Üblicherweise werden Antikörperbestimmungen etwa einen bis drei Monate nach der erfolgten Impfung angesetzt. Zu diesem Zeitpunkt ist die maximale Antikörperantwort bei Boosterungen zu erwarten, nur bei älteren Personen kann die Antikörperbildung noch weiter verzögert sein. Von diesem Zeitpunkt an beginnen die Antikörper dann wieder zu verschwinden – und diese Abnahmekinetik folgt antigen-und impfstoffspezifischen, also recht individuellen Gesetzen. Dazu zwei Beispiele:

Anti HBs Titer im zeitlichen Abstand vom BoosterDie Impfung gegen Hepatitis B kann entweder mit einem monovalenten Impfstoff oder als A+B Kombination erfolgen. Es herrscht die landläufige Meinung (die auch durch Studien gestützt ist), dass nach der Kombinationsimpfung höhere Titer gegen Hepatitis B erzielt werden. Daraus wird gefolgert (und dies ist nicht richtig), dass die Kombinationsimpfung einen besseren und länger anhaltenden Schutz gegen Hepatitis B vermittelt als die Monokomponentenimpfung. In einer Feldstudie mit über 1.000 Geimpften 5 konnten wir zeigen, dass der anfängliche tatsächlich messbare Titerunterschied nach 3 Jahren völlig verschwunden ist, also eine Angleichung durch unterschiedliche Titerabklingraten erfolgt (Abb.1)

Für Hepatitis B ist zusätzlich bekannt, dass nach zunächst erfolgreicher Impfung dann selbst bei nicht mehr messbaren Antikörperspiegeln durch das bei der Impfung induzierte immunologische Gedächtnis weiterhin voller Schutz gegen chronische Hepatitis B besteht, und dies vermutlich noch 10-15 Jahre.6

FSME: Zahl der Vorimpfungen und TiterkinetikBei allen bisher untersuchten adjuvierten Totimpfstoffen zeigt sich ein ähnliches Bild, wie jenes, das in Abb 2 für FSME wiedergegeben ist: Nach dem unmittelbaren steilen Antikörperanstieg nach einer Boosterimpfung folgt eine Phase, in der die Antikörper auch wieder sehr rasch abfallen, diese Phase dauert etwa 6-12 Monate. Danach bleiben die Antikörperspiegel über einen längeren Zeitraum fast konstant7-12. (Abb.2)

Das wiederum bedeutet für die tägliche Praxis, dass die Interpretation eines Titerergebnisses in Hinblick auf eine zu erwartende Schutzdauer stark vom Abnahmezeitpunkt der Serumprobe abhängt. Ist diese dem Labor nicht bekannt, ist jedwede Interpretation bezüglich Schutzdauer hinfällig.

FSME: Zahl der Vorimpfungen und TiterkinetikBei FSME hat man aber noch ein weiteres Phänomen nachgewiesen: Die Anzahl der Vorimpfungen hat ebenfalls einen wesentlichen Anteil an der zu erwartenden Verschwinderate der Antikörper. Beginnt man drei Jahre nach der letzten Boosterung zu messen, so wäre zu erwarten, dass gemessene Antikörperspiegel bereits in der konsolidierten Phase sind und kaum mehr weiter abfallen. Dies stimmt aber nur bedingt, nämlich nur dann, wenn man schon mindestens 4 FSME-Impfungen insgesamt bekommen hat (Abb. 3)

 

Überprüfung des Impferfolgs; Methoden und GrenzwerteDas Robert Koch Institut hat im Jahre 2005 eine Auflistung von Methoden und Grenzwerten für gängige Tests zur Impferfolgsprüfung herausgegeben, die nach wie vor gültig ist und recht anschaulich zeigt, dass bei vielen Antigenen keine klaren Aussagen zur Impferfolgsüberprüfung möglich sind, manche Tests jedoch durchaus klare Aussagen erlauben (Abb.4)

Abschliessend stellt sich die Frage, wofür man nun Titerprüfungen tatsächlich sinnvollerweise einsetzen sollte.

Titerprüfungen sind in erster Linie dazu brauchbar, die antigenbezogene Immunreaktion eines Impflings generell und grob zu erfassen. Dies ist vor allem bei Personen wichtig, bei denen in dieser Hinsicht von vorneherein Unklarheit besteht:

Bei Immunsupprimierten jeglicher GeneseBei Personen mit unklarer ImpfvorgeschichteUnd: Um die Boosterfähigkeit eines ev. noch vorhandenen immunologischen Gedächtnisses zu prüfen.

Wenn man beherzigt, dass Titerprüfungen deutliche Limitationen haben, so werden sie trotzdem, wenn sie fachgerecht eingesetzt werden, eine wichtige Rolle im Impfwesen erfüllen. Sie werden aber – zumindest mit den heutigen Tests – nicht in der Lage sein, genau individuelle Schutzzustände und vor allem Schutzdauern vorauszusagen.

 

Literatur:

  1. Holzmann H. Diagnosis of tick-borne encephalitis. Vaccine 2003;21 Suppl 1:S36-40.
  2. Holzmann H, Kundi M, Stiasny K, et al. Correlation between ELISA, hemagglutination inhibition, and neutralization tests after vaccination against tick-borne encephalitis. J Med Virol 1996;48:102-7.
  3. Kollaritsch H, Krasilnikov V, Holzmann H, et al. Background document on vaccines and vaccination against tick borne encephalitis. Geneva, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization 2011.
  4. Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD001269.
  5. Rendi-Wagner P, Kundi M, Stemberger H, et al. Antibody-response to three recombinant hepatitis B vaccines: comparative evaluation of multicenter travel-clinic based experience. Vaccine 2001;19:2055-60.
  6. Bauer T, Jilg W. Hepatitis B surface antigen-specific T and B cell memory in individuals who had lost protective antibodies after hepatitis B vaccination.Vaccine 2006;24:572-7.
  7. Loew-Baselli A, Poellabauer EM, Pavlova BG, et al. Seropersistence of tick-borne encephalitis antibodies, safety and booster response to FSME-IMMUN 0.5 ml in adults aged 18-67 years. Hum Vaccin 2009;5:551-6.
  8. Paulke-Korinek M, Rendi-Wagner P, Kundi M, Laaber B, Wiedermann U, Kollaritsch H. Booster vaccinations against tick-borne encephalitis: 6 years follow-up indicates long-term protection. Vaccine 2009;27:7027-30.
  9. Plentz A, Jilg W, Schwarz TF, Kuhr HB, Zent O. Long-term persistence of tick-borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults. Vaccine 2009;27:853-6.
  10. Rendi-Wagner P, Kundi M, Zent O, et al. Immunogenicity and safety of a booster vaccination against tick-borne encephalitis more than 3 years following the last immunisation. Vaccine 2004;23:427-34.
  11. Rendi-Wagner P, Kundi M, Zent O, et al. Persistence of protective immunity following vaccination against tick-borne encephalitis--longer than expected? Vaccine 2004;22:2743-9.
  12. Rendi-Wagner P, Paulke-Korinek M, Kundi M, Wiedermann U, Laaber B, Kollaritsch H. Antibody persistence following booster vaccination against tick-borne encephalitis: 3-year post-booster follow-up. Vaccine 2007;25:5097-101.