Humanes Papillomavirus

Im Herbst 2006 wurde der erste Vertreter einer völlig neuen Impfstoffgeneration in Europa zugelassen, ein Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (HPV).

 

Das HP-Virus stellt eine große Virusgruppe dar, die abnormales Zellwachstum beim Menschen verursachen kann. Bislang wurden mehr als 40 Typen des HP-Virus bei Infektionen im Genitalbereich nachgewiesen. Insgesamt kennt man rund 200 Typen des HP-Virus.

Als Folgen einer Infektion mit dem HP-Virus können einerseits die harmlosen Warzenstrukturen v.a. im Genitalbereich entstehen, zu denen auch die Feigwarzen (Kondylome) zählen. Für Kondylome sind primär die HP-Viren Gruppen 6 und 11 verantwortlich.

Andererseits kann es nach Infektion mit einem so genannten high risk HP-Virus, dazu zählen besonders die Typen 16 und 18, zu bösartigen Zellveränderungen kommen. Man nennt die high risk Typen 16 und 18 die onkogenen, also krebserregenden Typen. Wenn es nach Infektion mit einem onkogenen HP-Virus nicht zu einer spontanen Abheilung kommt, kann die chronische Besiedelung mit onkogenen HP-Viren Krebsvorstufen und in Folge Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) verursachen.

Zur Einordnung der HPV-Typen die nachfolgende Tabelle:

  Häufige VIRUS TYPEN Weniger häufigeVIRUS TYPEN Erkrankung verursacht durch jeweiligen HPV-Typ:
Nicht onkogen
(Low-risk)
6 & 11 42, 43, 44, 55+

6&11 = 90% aller Genitalwarzen1
Zervix-Läsionen
4 bis 25%2-4 CIN 1(=Cervicale Intraepithel. Neoplasie Gr.1 )

Onkogen(High-risk) 16 & 18  31 33, 4526, 35, 39, 51, 5552, 56, 58, 59, 66, 68 16&18 = 75%5  aller Gebärmutterhalskarzinome
CIN, VIN, VaIN, AIN 1, 2 & 3
  • Cervix
  • Vulva
  • Vagina
  • Anus

Bei 99,7 % aller Gewebeproben, die bei Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs entnommen wurden, konnte eine Infektion mit HP-Viren nachgewiesen werden.

Die  chronische Infektion mit onkogenen HP-Viren verursacht keine klinischen Symptome Chronische Infektionen können zu vermehrtem Zellwachstum führen, die als Genitalwarzen oder Krebsvorstufen sichtbar werden. Diese entarteten Zellen können mittels Krebsabstrich diagnostiziert werden. können. Der Krebsabstrich ist nach dem griechischen Arzt, Papanicolaou benannt und wird auch Pap Test genannt. Deshalb ist die gynäkologische Vorsorgeuntersuchung (Screening) so wichtig und sollte ab dem 20. Lebensjahr einmal jährlich erfolgen!  

Die wichtigsten Schlagworte zu HPV und Zervixkarzinom:

Das Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs)

Gebärmutterhalskrebs wird durch persistierende Infektion mit onkogenen Typen des Humanen Papillomavirus (HPV) verursacht. Die HP-Viren Typen 16 und 18 sind die zwei häufigsten, krebserregenden Typen und sind für mehr als 70 % aller Gebärmutterhalskrebsfälle weltweit verantwortlich.

Onkogene HP-Viren werden im Allgemeinen über Hautkontakt im Genitalbereich, also nicht nur über vollzogenen Geschlechtsverkehr, übertragen. Die Infektiosität von HP-Viren ist sehr hoch, eine Übertragung ist daher sehr leicht möglich. Das Verwenden von Kondomen ist als Schutz vor Infektion nicht ausreichend.

Die HPV Infektion ist eine der häufigsten Infektionen und kommt im Leben fast jeder Frau vor. Bis zu 70 % der Frauen bzw. 80 % aller Menschen infizieren sich einmal im Laufe ihres Lebens mit einem onkogenen HP-Virus, zumeist relativ bald nach dem ersten sexuellen Kontakt. Die HPV Infektion ist damit Teil des Lebens jeder Frau. Etwa 25 % der jungen Frauen sind Trägerinnen der HP-Viren.

Vorkommen und Häufigkeit von Gebärmutterhalskrebs

Gebärmutterhalskrebs ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen weltweit, nach Brust- und Lungenkrebs. Bei rund 500.000 Frauen weltweit wird jedes Jahr Gebärmutterhalskrebs festgestellt, rund 270.000 Frauen sterben jährlich daran. In Entwicklungsländern zählt Gebärmutterhalskrebs  zu den führenden krebsbedingten Todesursachen.

Das Zervixkarzinom tötet oft Frauen in ihrer aus wirtschaftlicher und sozialer Sicht, produktivsten Lebensphase (30 – 50 Jahre).

In Ländern mit etabliertem Screeningprogramm ist rund einer aus 15 Pap Tests positiv, was Sekundärdiagnose und  Follow Up Untersuchungen erforderlich macht und bei betroffenen Frauen großen psychischen Druck erzeugt.

In Österreich erkrankten im Jahre 2000 528 Frauen an Gebärmutterhalskrebs, 138 davon starben daran. Rund 6000 zumeist junge Frauen müssen sich in Österreich pro Jahr einer Konisation unterziehen. Die Altersstruktur zeigt, dass bei 25- bis 35-jährigen Frauen rund 9 von 100.000 Frauen, bei über 35-Jährigen zwischen 15 bis 20 von 100.000 Frauen an Gebärmutterhalskrebs erkranken. 

Vorkommen und Häufigkeit von Kondylomen (Genitalwarzen)

Genitalwarzen sind überaus häufig. Rund 1% der Bevölkerung sind betroffen, die Kondylome sind lästig und überaus schwer zu behandeln. Zudem zeigt sich in den letzten Jahren eine deutliche Zunahme der Verbreitung und der Infektionswahrscheinlichkeit. Kondylome sind relativ leicht übertragbar und durch das Benutzen von Kondomen nicht sicher verhinderbar. 90% der Kondylome sind durch die HPV-Typen 6 und 11 hervorgerufen.

Impfung gegen HPV

Sanofi Pasteur MSD hat im September 2006 unter dem Namen Gardasil® einen HPV-Vierfachimpfstoff in den Handel gebracht, der vor den onkogenen HPV 16 und 18, sowie gegen die zu über 90% für Kondylome verantwortlichen Typen 6 und 11 schützt. Mit Herbst 2016 wird dieser Impfstoff nach und nach durch einen 9-valenten Impfstoff ersetzt, der zusätzlich zu den 4 Stämmen des "alten" Gardasil weitere 5 onogene Stämme enthält, nämlich 45, 31, 33, 52 und 58. Damit deckt dieser Impfstoff rund 90% aller krebsauslösenden HP-Viren ab.

GlaxoSmithKline hat die Zulassung für einen gegen die onkogenen Stämme 16 und 18 enthaltenden Impfstoff unter dem Namen Cervarix® erhalten.

Die Impfstoffe sind Totimpfstoffe, bei beiden Herstellern werden die aktiven Bestandteile in Hefezellen produziert (ähnlich Hepatitis B)

Beide Impfstoffe sind vom Aufbau her ähnlich und werden intramuskulär gegeben:

Cervarix® (GlaxoSmithKline): So genannte „virus-like particles“, in Hefezellen produzierte und dann aufbereitete Virushüllen, die die wichtigsten Antigene enthalten, werden an Monophosphoryl-Lipid A (MPL-A, ein neueres Adjuvans) und  an Aluminiumphosphat adjuviert.

Gardasil® (Sanofi Pasteur MSD):

Auch hier werden solche „virus-like particles" hergestellt, die Adjuvierung erfolgt an einem speziellen amorphem Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (AAHS).

In Österreich ist Gardasil-9 im kostenfreien Impfkonzept für Mädchen und Buben ab vollendetem 9. bis vollendetem 15 Lebensjahr enthalten. Weitere Details zu Impfaktionen und Kosten sind bei den jeweiligen magistratischen Bezirksämtern und beim Bundesministrium für Gesundheit zu erhalten.

IMPFSTOFF PRODUKTNAME und HERSTELLER
KINDERIMPFSTOFFE = ERWACHSENENIMPFSTOFFE
HPV (virus-like particles, gentechnologisch TOT) Gardasil - 9(SPMSD; HPV Typ 6,11,16,18, 45, 31, 33, 52 und 58)
Cervarix (GSK; HPV Typ 16,18)

 

Impfschema:

Für beide Impfstoffe sind mehrere Impfschemata zugelassen, dazu das Originalzitat aus dem österreichischen Impfplan 2015:

„Die Impfung gegen HPV ist prophylaktisch (vorbeugend) wirksam und soll daher vorrangig vor Eintritt in das sexuell aktive Alter empfohlen (ab dem vollendenten 9. Lebensjahr), erfolgen. Die Impfung wird aber auch älteren Mädchen und Buben bzw. Frauen und Männern im sexuell aktiven Alter angeraten, da sie vor neuen Infektionen mit den im Impfstoff enthaltenen HPV Typen schützt.

Die Impfungen im Rahmen des nationalen Impfprogramms in den Schulen werden so organisiert, dass die HPV Impfserie (1+1) noch im gleichen Schuljahr abgeschlossen werden kann.

Im Rahmen des nationalen Impfprogamms wird der HPV Impfstoff nach dem Schema 0-6 Monate (1+1) bei Mädchen und Buben ab dem vollendeten 9. Lebensjahr geimpft (4. Schulstufe). Das 1+1 Schema kann vom abgeschlossenen 9. Lebensjahr weiterhin bis zum abgeschlossenen 15. Lebensjahr, entsprechend der Zulassung angewendet werden. Nach dem abgeschlossenen 15. Lebensjahr muss die HPV Impfung zur Erreichung eines gleichwertigen Individualschutzes 3-mal nach dem Schema 0, 1 bzw. 2 und 6 Monate gegeben werden.“

 

Die Empfehlung, das 1+1 Schema bis zum vollendeten 15. Lebensjahr anzuwenden, entspringt einer Empfehlung der WHO zu einem Zeitpunkt, als die Zulassungsverfahren für das 1+1 Schema der Impfstoffe noch nicht abgeschlossen war. Da mittlerweile die Zulassung für 1+1 nur bis zum vollendeten 14.Lebensjahr erfolgt ist, da für ältere Mädchen und Buben die Daten fehlen, wird die Empfehlung des österr. Impfplanes dieser Zulassung angeglichen werden. Der Zeitpunkt des Beginns der Impfserie bestimmt das Schema.

Zum Impfschema an sich ist zu sagen, dass im Fall der HPV Impfung interessanterweise die Immunogenität bei jüngeren Personen jener bei älteren Impflingen überlegen ist, weshalb man eben bis zum 14.Lebensjahr die Anzahl der zu verabreichenden Dosen reduzieren konnte.

Die Impfstoffe sind danach bis zum 45.Lebensjahr im 2+1 Schema zugelassen.

 

Wirksamkeit:

Beide Impfstoffe haben in großen klinischen Studien sowohl bewiesen, dass durch die Gabe virusneutralisierende Antikörper induziert werden als auch, dass sie einen effektiven Schutz bieten, der in der Größenordnung von etwa 94-100% liegt. Bei beiden Impfstoffen gibt es derzeit keinen Hinweis auf die Notwendigkeit von Auffrischungsimpfungen, bisher wurde eine Schutzdauer von 7 -9 Jahren nahgewiesen,, Modellberechnungen zufolge hält die Impfung bei den meisten Patientinnen aber lebenslang. 

Rund um die HPV-Impfung gibt es natürlich ein paar praxisbezogene Fragen, die immer wieder gestellt werden:

Wie gut ist die Wirksamkeit in Bezug auf die Verhütung der diversen Krankheitsbilder:

Bei HPV-naiven Frauen:

Die Wirksamkeit der Impfstoffe bei HPV naiven Frauen ist ausgezeichnet, die sehr hohe typenspezifisch Wirksamkeit liegt zwischen 95 und 100%.

Auch bei sexuell aktiven  Frauen bis 45 Jahren konnte ein Impfstoff  eine sehr hohe ca. 90%-ige Wirksamkeit nachweisen

Muss vor der Impfung eine HPV-Typisierung durchgeführt werden, um eine durchgemachte oder persitente Infektion zu diagnostizieren?

Die Antwort ist ein klares Nein. Die Voruntersuchung bringt keinen Vorteil. Je nach HPV-Status der zu impfenden Frau sieht der „outcome“ der Impfung nur ein wenig unterschiedlich aus.

Es gibt außer den besonders häufigen onkogenen Typen auch noch einige andere, die ebenfalls Gebärmutterhalskarzinome hervorrufen können, wichtig sind hier die Typen 31,33 und 45, ferner 52 und 58. Schützt der Impfstoff auch gegen diese Typen?

Es liegen bereits einige Studien vor, die deutlich zeigen, dass gegen die oben angeführten Typen, obwohl sie nicht im Impfstoff enthalten sind, durch sogenannte kreuzreagierende Antikörper ebenfalls eine schützende Immunantwort hervorgerufen wird. Dies beruht auf der Tatsache, dass einige HP-Viren untereinander sehr eng  verwandt sind. Die Kreuzimmunität ist aber deutlich schlechter als die  „Originalimmunität“ der im Impfstoff enthaltenen Typen.

Es gibt keine Korrelation zwischen Antikörperlevels und klinischer Schutzwirkung.  

Nebenwirkungen

Bisher wurden weltweit bereits mehrere100 Mio Dosen der Impfstoffe verteilt, neue seltene gefährliche Nebenwirkungen konnten nicht beobachtet werden. Die Impfstoffe sind also ausgezeichnet verträglich. Reaktionen an der Einstichstelle wie Rötung, Schwellung, Schmerz sind wie bei allen Impfungen häufig aber harmlos. Alle zuständigen europäischen und amerikanischen Arzneimittelbehörden und übergeordnete Behörden wie die FDA und die EMA charakterisieren die  die HPV-Impfstoffe als sicher und gut verträglich , der Nutzen der Impfung überwiegt die (theoretischen) Risken deutlich.

Indikation

Es handelt sich um eine echte Impfung gegen Krebs, der jede Frau treffen kann. Jede Frau sollte sich daher dieser Impfung vor Eintritt in das aktive Sexualleben unterziehen, dies zum Selbstschutz. Männer sollte diese Impfung machen, damit sie nicht als Überträger der HP-Viren auf gesunde ungeimpfte Frauen in Frage kommen.

Die Zulassungen der Impfstoffe erlauben die Anwendung ab dem 9 Lebenjahr. Gardasil®  kann auch bei Männern eingesetzt werden. Klinische Wirksamkeitsdaten liegen für Gardasil bei Frauen von 16 - 45 Jahren und Männern bis 26 Jahren vor, Cervarix hat seine Wirksamkeit bei Frauen bis 25 Jahren nachgewiesen.

Viele Nationen impfen große Bevölkerungsgruppen, eindrucksvolle Reduktionen um mehr als 90 % (Genitalwarzen) wurden nach kurzer Zeit erreicht. Auch Krebsvorstufen konnten z.B in Australien bereits um die Hälfte reduziert werden.

Mittlerweile wächst auch das Bewusstsein über HPV-Erkrankungen in der Gesamtbevölkerung. In Australien, USA, Kanada wurden schon Impfprogramme für Knaben und junge Männer gestartet.

Optimale Prophylaxe: Impfung und Screening

In Ländern mit etabliertem Screeningprogramm (regelmäßige Vorsorgeuntersuchung plus Abstrich), wird die Impfung einerseits das Potential eröffnen, den Großteil jener Fälle an Gebärmutterhalskrebs zu vermeiden, die trotz bestehender Untersuchungsprogramme undiagnostiziert bleiben. Damit verbunden führt die Impfung zu einer Reduktion von Angst und verbundenem Leid, das durch die Diagnosestellung abnormaler Läsionen, entsteht. Darüber hinaus werden jene Kosten reduziert, die mit der Diagnose und Behandlung von präkanzerogenen Läsionen einhergehen.

Der Impfstoff ersetzt also NICHT die regelmäßige Vorsorgeuntersuchung!!!

In Ländern mit derzeit noch nicht entwickeltem Screening Programm bzw. dort, wo die Implementierung schwierig ist, hat der Impfstoff das Potential, die Zahl der durch Zervixkarzinom verursachten Todesfälle sowie die Morbidität um bis zu 70 % zu reduzieren.